潔凈無菌車間保證措施有哪幾點

一、潔凈生產區域內的衛生設施-潔凈廠房衛生要求（無菌潔凈室）參考www.iwuchen.com

萬級無菌操作區不應設置清洗間和帶水池的潔具間，清潔用具送出該區清潔、消毒或滅菌

清潔用具：定期清洗、消毒，相關管理文件

送、回風過濾器框架不得采用脫屑、產塵、長菌材質

不得設置可開啟式窗戶

檢查室應按無菌操作區管理，不得與生物檢定、微生物限度檢查、污染菌鑒別和陽性對照試驗使用同一試驗室

二、無菌藥品細菌內毒素控制

l去除方法：超濾（液體原料）、高溫（大于180℃）、酸堿處理（重鉻酸鉀硫酸溶液等） 、注射用水洗滌（膠塞處理） 、活性炭吸附等

三、洗滌與干熱滅菌驗證

l洗瓶有強排風除濕，預熱段有弱排風除濕，影響潔凈室壓差

l運行時潔凈區對滅菌機不宜有正壓（難以達到高溫）；關機時反之，以保持潔凈度

玻璃瓶洗滌效果驗證

l標準：溶液污染瓶的洗滌效率＝減少量>3（對數單位）

l洗滌內包材的主要目標為去除熱原

干熱滅菌工藝

l原理：使微生物氧化分解

l除熱原工藝條件較殺孢子程序苛刻

l若干熱法除熱原工藝能使細菌內毒素下降3個對數單位，則不必進行微生物的生物指示劑挑戰性試驗

干熱滅菌實例：隧道滅菌機驗證項目

l空載熱分布試驗

l負載熱穿透試驗

   試驗材料

   微生物－枯草桿菌黑色變種芽孢的制備

   內毒素－大腸桿菌內毒素的制備

l滅菌機冷卻段高效過濾器性能試驗與空氣潔凈度

l滅菌機熱量和風量平衡確認

四、濕熱滅菌

l原理：使微生物中類蛋白質及酶變性和凝固

l標準滅菌時間F0

l基本要求

－－設備升溫、降溫速度符合要求

－－應有空載熱分布試驗、負載熱穿透試驗和細菌挑戰三個必要試驗

空載熱分布試驗

l方法：將熱電偶編號安置于滅菌機內制定位置，按121℃，15分鐘 的滅菌程序操作，連續進行3次，確定滅菌室內冷點

l判斷標準：各測點溫度達到121℃，最冷點與各測點平均溫差不超過±2.5℃為合格

負載熱穿透試驗

l試驗方法：待滅菌物每一品種、每一規格中的每一種裝載組合方式中編號放置熱電偶，分別進行3次滅菌操作，還應做最大與最小裝載方式試驗

l判斷標準：各種組合方式的被滅菌物中，各測點受熱溫度FH>=121℃（按冷點溫差校正后溫度），持續時間30分鐘以上，此時，應有F0>6

蒸汽滅菌程序的驗證內容

l滅菌設備構造、組成部分功能、輔助系統概述、設備運行控制系統、記錄系統

l所使用的滅菌方式（飽和蒸汽、水浴、水噴淋式等）

l滅菌的工藝參數和運行標準（溫度、壓力、時間等）

l待滅菌物裝載情況（裝載方式、容器大小、最大及最小裝載量）

l滅菌程序的監控方法（如熱電偶、生物指示劑的數量、位置及合格/不合格標準）

l關鍵參數允許的變化范圍（最大及最小）

l產品所能承受的F0值限度

l對滅菌工藝波動情況所做統計分析的評估報告

l再驗證計劃

五、除菌過濾設備的基本要求

l禁止使用含石棉的空氣過濾器材

l過濾裝置是否吸附藥物組分、釋放物質

過濾系統要求

l無泄露

l壓力、流速、溫度要求

l化學性質、pH值

l溶劑溶出物

l生物性質應確認

l毒性試驗

l通過起泡點試驗，判斷確認孔徑大小符合工藝要求

六、灌裝封口設備基本要求

l便于操作和調節

l便于清潔處理

l與單向流（層流）系統具有最佳的配合狀態

l可重復重現工作狀態（驗證目的）

l高靈活性

－－裝量準確，精度好，裝量檢測方便

－－速度滿足生產規模要求

－－分裝部件可在線/離線清洗滅菌

－－瓶轉送系統穩定，對玻璃容器損害程度低

－－灌藥時無外溢、帶藥等現象并有無藥止灌功能

－－加塞位置準確

－－軋蓋松緊適中，產品密封性好

灌封重量監測系統

l在設備最低速時進行靜態充填重量檢測

l100％生產能力控制：在生產速度下對所有產品進行重量控制（灌裝前后設置電子稱）

l人工檢測時應盡量加大檢測頻率

封口設備的驗證

l制品包裝的氣密性

－－真空保持法（抽真空、全壓塞、軋蓋、注水試驗）

－－真空泄露法（常壓壓塞、軋蓋、抽真空、注水試驗）

－－電真空檢漏

－－設備自動檢漏

七、配制工藝設備與管道系統基本要求

l需密閉，進出料時應盡量避免開口區暴露

l計量裝置準確，不會對系統造成污染

l材質化學穩定性好，接觸藥液的表面光滑

l系統清洗、消毒功能好

l攪拌密封嚴密，不會對配料造成污染

l閥門、管路連接嚴密，裝卸方便

l系統應方便進行在線清洗（CIP）、滅菌（吸吮）

配制工藝設備與管道系統的清潔驗證

l清洗介質－水（溶解度較大物質）

－－化學清洗劑、重鉻酸鉀硫酸液清洗，然后用注射用水沖洗，測溶液殘留物。

－－1～2％過氧化氫沖洗，然后再用注射用水沖洗，測內毒素

－－2%NaOH清洗后，用水沖后再用2％酸沖洗，最后用注射用水沖洗，測內毒素

l清洗介質－醇（溶解度小，難溶物質）

判斷標準

l殘留物：小等于10ppm

l重鉻酸鉀殘留物：小等于10ppm

lpH值：與原注射用水一致

l雜菌：小于25cfu/ml

l內毒素：小于0.25EU/ml

采用重鉻酸鉀硫酸液為清潔劑時，因清潔能力極強，不再檢測產品的殘留量，而檢測控制重鉻酸鉀硫酸液的殘留量

八、無菌廠房的清潔滅菌

l檢查無菌區域內的廠房清潔規程

－－無菌區域的廠房滅菌介質、方法和驗證文件

－－無菌區域的滅菌后管理情況，無菌保證周期

l無菌設備的清潔

－－清潔完成后，應將水排空

－－采用飽和蒸汽滅菌時，應在溫度較低的地方放置生物指示劑和溫度傳感器

－－使用甲醛作為滅菌劑時，應對設備、容器表面的甲醛殘留物檢測

九、潔凈（無菌）衣的洗滌與消毒滅菌確認

檢查條款5204：100000級以上區域的潔凈工作服是否在潔凈室（區）內洗滌、干燥、整理，必要時是否按照要求滅菌。按此條款理解，無菌操作區工作服可在十萬級，甚至三十萬級區清潔，經滅菌后，裝在一個加蓋的容器中，然后作為一個無菌物料經物料緩沖間送入無菌操作區，但在無菌藥品生產過程中，這種做法存在污染的風險，應盡量避免，除非有強有力的數據證明可行。

十、無菌1萬級區域滅菌方法

l液體消毒劑滅菌

－－室內地面、墻面、天棚、門窗

－－設備、用具、操作臺、桌椅表面

－－設備搬入過程的消毒

l氣體消毒劑滅菌（無菌室內空間）

－－甲醛氣體

－－石碳酸與乳酸混合氣體（1：1）

－－戊二醛氣體

－－氣化雙氧水

－－臭氧

－－紫外線

無菌室滅菌標準

107個枯草芽孢桿菌滅菌后含菌量應減少3個對數單位

無菌1萬級區域消毒滅菌系統驗證

l細菌挑戰試驗

－－方法：每個試驗位置的培養皿內有含107個枯草芽孢桿菌的試紙2張，設定滅菌程序熏蒸后取一張試紙做菌檢，如果無菌則試驗完成，若有菌用另一張試紙做含菌數試驗

－－標準：滅菌后枯草桿菌殘留104為合格

－－熏蒸無菌后室內殘留量的測試應有殘余濃度<1～2ppm

十一、無菌藥品密封性試驗

l供試品：3％胰蛋白胨大豆肉湯，灌封，滅菌

l菌液：大腸桿菌，32℃培養48小時，標定

l供試品浸入，32℃培養14天，淋洗，消毒

l檢查：供試品是否渾濁，有無破裂

l標準：不得渾濁，破裂者除外

l陽性對照

玻璃瓶、硬質塑料瓶等無菌制

品采用真空檢漏。

l無菌藥品生產直接接觸藥品包裝材料不得回收使用

l無菌藥品生產直接接觸藥品的包裝材料、設備和其他物品的清洗、干燥、滅菌到使用時間的間隔應有規定

l無菌藥品的藥液從配制到滅菌或除菌過濾和灌裝完畢的時間間隔應有規定

  

無菌藥品生產驗證主要內容

l生產環境（廠房）

l設備（洗瓶、滅菌、過濾、灌裝）

l材料（瓶、塞、鋁蓋）

l介質（N2、壓縮空氣）

l人員（鞋、帽、衣、手套、口罩）

l工藝（灌裝作業要求，包括軋蓋）

l檢驗方法：無菌檢查

l無菌分裝或無菌灌裝線的培養基灌裝試驗，二年一次

l除菌過濾系統驗證

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